Кетанов розчин д/ін. 30 мг/мл по 1 мл №10 в амп.

вспомогательные вещества: натрия хлорид, динатрия эдетат, этанол 96%, вода для инъекций, (для коррекции рН добавляют гидроксид натрия или разбавленную соляную кислоту).

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтый раствор, не содержащий видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты.

Код АТХ М01А В15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Кеторолак трометамол является нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП), который проявляет обезболивающую активность. Механизм действия кеторолака (как и других НПВС) до конца не изучен, но может заключаться в ингибировании синтеза простагландинов. Биологическая активность кеторолака трометамола связана с S-формой. Кеторолак трометамол не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Самая большая разница между большими и малыми дозами кеторолака заключается в продолжительности обезболивания. Обезболивающая доза кеторолака также оказывает противовоспалительное действие.

Фармакокинетика.

Кеторолак трометамол представляет собой рацемическую смесь [-]S- и [+]R-энантиометрических форм, обладающих анальгетической активностью за счет S-формы. После внутримышечного введения кеторолак быстро и полностью всасываетсяСредняя максимальная концентрация в плазме крови 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 мин после введения однократной дозы 30 мг.

Линейная фармакокинетика. У взрослых после внутримышечного введения кеторолака трометамола в рекомендуемых диапазонах дозировки клиренс рацемата не изменяется. Это указывает на то, что фармакокинетика кеторолака трометамола у взрослых после однократного или многократного внутримышечного введения кеторолака трометамола является линейной. При более высоких рекомендуемых дозах наблюдается пропорциональное увеличение концентраций свободного и связанного рацемата.

Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Кеторолак проникает через плаценту и в небольших количествах попадает в грудное молоко. Более 99% кеторолака в плазме связано с белками в широком диапазоне концентраций.

Таблица приблизительных средних фармакокинетических параметров

[среднее ± среднее отклонение (SD)]

Метаболизм.  Кеторолака трометамол интенсивно метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированная и конъюгированная формы лекарственного производного. Продукты метаболизма и часть неизмененного препарата выводятся с мочой.

Выделение. Основным путем выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Примерно 92% введенной дозы  обнаруживается с мочой: 40% в виде метаболитов и 60% в виде неизмененного кеторолака. Примерно 6% дозы выводится с фекалиями. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было продемонстрировано, что S-энантиомер выводится в два раза быстрее, чем R-энантиомер, и клиренс не зависит от пути введения. Это означает,  что соотношение концентраций S-энантиомера/R-энантиомера в плазме после каждой дозы уменьшается с течением времени. Различий между формами S и R в организме человека мало или вообще нет. T1/2 S-энантиомера кеторолака трометамола составляет приблизительно 2.5 ч (SD ± 0.4), а R-энантиомера - 5 ч (SD± 1.7).

В других исследованиях сообщалось, что_T1/2 рацемата составляет 5-6 ч.

Накопление. Кеторолак трометамол, вводимый  внутривенно болюсно и каждые 6 часов в течение 5 дней здоровым добровольцам (n = 13), не показал существенной разницы в 1-й и 5-й дни. Минимальные уровни составляли в среднем 0,29 мкг/мл (SD ± 0,13) в 1-й день и 0,55 мкг/мл (SD ± 0,23) на 6-й день. Устойчивое состояние было достигнуто после четвертой дозы. Накопление кеторолака трометамола в отдельных группах пациентов (пациенты пожилого возраста,  дети, пациенты с почечной недостаточностью или заболеваниями печени) не изучались.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Основываясь только на данных, полученных после однократного введения, T1_/2  кеторолака трометамола рацемата увеличивался с 5 до 7 ч у пациентов пожилого возраста (65-78 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (24-35 лет).

Дети.  Фармакокинетические данные о внутримышечном введении кеторолака трометамола детям отсутствуют.

Почечная недостаточность.  Основываясь только на данных, полученных после однократного приема препарата, средний T1/2 кеторолака трометамола у пациентов с нарушением функции почек составляет 6-19 ч и зависит от тяжести нарушения. Практически отсутствует корреляция между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамола у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (r = 0.5). У пациентов с заболеваниями почек значение AUC составляет₈ каждого из энантиомеров увеличено почти на 100% по сравнению со здоровыми добровольцами. Объем распределения удваивается для сенантиомера и увеличивается на ‑¹/₅ для R-энантиомера. Увеличение объема распределения кеторолака трометамола свидетельствует об увеличении несвязанной фракции.

Печеночная недостаточность. Значения_T1/2, AUC8 и Cmax у  7 пациентов с заболеваниями печени достоверно не отличались от таковых у здоровых добровольцев.

Показания

Облегчение умеренной и сильной послеоперационной боли на короткое время.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства, или к другим НПВС (нестероидным противовоспалительным препаратам).
• Активная язвенная болезнь в анамнезе, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.
• Присутствует или подозревается желудочно-кишечное кровотечение.
• Аллергические реакции, такие как бронхиальная астма, ринит, ангионевротический отек или крапивница, вызванные приемом в анамнезе ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (из-за возможности тяжелых анафилактических реакций).
• Бронхиальная астма в анамнезе.
• Не используйте в качестве обезболивающего средства до и во время операции и манипуляций с коронарными сосудами, так как он задерживает агрегацию тромбоцитов и противопоказан также во время операции из-за повышенного риска кровотечения.
• Тяжелая сердечная недостаточность.
• Полный или частичный синдром полипов носа, ангионевротический отек или бронхоспазм.
• Не применять у пациентов, перенесших операцию с высоким риском кровотечения или неполного контроля кровотечения, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, включая низкие дозы гепарина (от 2500 до 5000 ЕД каждые 12 часов).
• Печеночная или умеренная или тяжелая почечная недостаточность (креатинин сыворотки более 160 мкмоль/л).
• Подозрение или подтвержденное цереброваскулярное кровоизлияние, геморрагический диатез, включая нарушения свертываемости крови, и высокий риск кровотечений.
• Одновременное лечение другими НПВП (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы), ацетилсалициловой кислотой, варфарином, пентоксифиллином, пробенецидом или солями лития.
• Гиповолемия, обезвоживание с риском развития почечной недостаточности из-за обезвоживания.
• Беременность, роды, схватки и грудное вскармливание.
• Применение у детей до 16 лет.
• Эпидуральное или интратекальное введение препарата противопоказано.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий

Кеторолак достоверно связывается с белками плазмы (в среднем на 99.2%). Кеторолак трометамол не изменяет фармакокинетику других агентов путем индукции или ингибирования ферментов.

Не используйте одновременно с кеторолаком.

Варфарин, дигоксин, салицилаты и гепарин. Кеторолак трометамол незначительно  снижал связывание варфарина с белками плазмы in vitro  и не изменял  связывание дигоксина с белками плазмы. Исследования IP vitro показывают, что  при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака снижалось примерно с 99,2% до 97,5%, что указывает на потенциальное двукратное увеличение уровня несвязанного кеторолака в плазме. Терапевтические концентрации дигоксина,  Варфарин, ибупрофен, напроксен, пироксикам, цетаминофен, фенитоин, толбутамид не изменяют связывание кеторолака трометамола с белками плазмы. Одновременное применение кеторолака и профилактическое применение гепарина в малых дозах (2500-5000 ЕД в 12 ч) широко не изучалось, но может быть связано с повышенным риском кровотечений. Пациентам, принимающим антикоагулянты или использующим гепарин в низких дозах, не следует назначать кеторолак.

Антитромботические средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Повышается риск развития кровотечений в желудочно-кишечном тракте (см. раздел «Особые предостережения и меры предосторожности при применении»).

Антикоагулянтов. Одновременное применение с антикоагулянтами может усилить кровотечение. Одновременное применение с антикоагулянтами (такими как варфарин) противопоказано.

Пентоксифиллин. Одновременное применение кеторолака, трометамола и пентоксифиллина увеличивает риск кровотечений.

Другие НПВС и ацетилсалициловая кислота. При применении с ацетилсалициловой кислотой связывание кеторолака с белками плазмы снижается, хотя клиренс свободного кеторолака не изменяется. Клиническая значимость этого типа взаимодействия неизвестна, хотя, как и в случае с другими НПВП, кеторолак трометамол и ацетилсалициловая кислота или другие НПВП не следует вводить одновременно из-за потенциальной повышенной частоты нежелательных явлений.

Диуретики. У некоторых пациентов кеторолак может снижать натрийуретическое действие фуросемида и  тиазидов. Во время сопутствующей терапии НПВС пациент должен находиться под тщательным наблюдением на наличие признаков почечной недостаточности, а также для обеспечения эффективности диуретических препаратов (см. раздел «Особые предостережения и меры предосторожности при применении»). У здоровых добровольцев с нормальным объемом крови кеторолак снижает диуретический эффект фуросемида примерно на 20%, поэтому при назначении кеторолака пациентам с сердечными заболеваниями Особого внимания требует декомпенсация.

Пробенецид. Одновременное применение кеторолака, трометамола и пробенецида приводило к снижению клиренса кеторолака и значительному повышению его уровня в плазме и T1/2. Поэтому одновременное применение кеторолака, трометамола и пробенецида противопоказано.

Окспентифиллин. Не рекомендуется из-за повышенного риска кровоизлияния.

Литий. Одновременное применение НПВС и препаратов лития противопоказано, поскольку возможны ингибирование почечного клиренса лития, повышение концентрации лития в плазме крови и токсичность лития.

Опиоидные анальгетики. Усиливается действие опиоидных анальгетиков, что позволяет снизить дозу последних с обезболиванием.

Лекарственные средства в комбинации с кеторолаком следует назначать с осторожностью.

Антитромботические средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Повышается риск желудочно-кишечных кровотечений (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Тромболитические средства

Одновременное применение с НПВП увеличивает риск кровотечений.

Метотрексата. Одновременный прием следует проводить с осторожностью. Поскольку НПВП могут нарушать функцию почек, тем самым снижая клиренс метотрексата, можно увеличить его токсичность.

Ингибиторы АПФ.  Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) увеличивает риск почечной недостаточности, особенно у пациентов с уменьшенным объемом интерстициальной жидкости.

НПВС могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Это взаимодействие следует иметь в виду при назначении НПВС вместе с ингибиторами АПФ.

β блокаторы.  Кеторолак и другие НПВП ослабляют гипотензивный эффект β-адреноблокаторов.

Антагонисты рецепторов ангиотензина-II.  Кеторолак и другие НПВС ослабляют гипотензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина-II.

Противосудорожные препараты. Единичные случаи судорог были зарегистрированы при одновременном применении кеторолака, трометамола и противосудорожных препаратов (фенитоин, карбамазепин).

Психотропные препараты. При одновременном применении кеторолака и психотропных препаратов (флуоксетин, тиотексен, алпразолам) сообщалось о галлюцинациях.

Кортикостероиды. Как и все НПВП, кортикостероиды следует применять одновременно с осторожностью из-за повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений.

Хинолины. Пациенты, принимающие хинолины, подвергаются повышенному риску судорог.

Противодиабетические препараты. НПВС могут усиливать действие производных сульфонилмочевины.

Противовирусные препараты. Одновременное применение НПВП с зидовудином повышает риск гематологической токсичности. Существует повышенный риск гемартроза и гематомы у ВИЧ-инфицированных людей с гемофилией, которые одновременно лечатся зидовудином и ибупрофеном. Ритонавир может повышать концентрацию НПВП.

Такролимус. НПВС повышают риск развития нефротоксичности.

Препараты, содержащие чеснок, лук, гинкго билоба, могут усиливать действие кеторолака и повышать риск развития геморрагических осложнений.

Неполяризующие миорелаксанты. Официальных исследований по одновременному применению кеторолака, трометамола и миорелаксантов не проводилось. НПВП могут снижать экскрецию баклофена (увеличивая риск токсичности). В исследованиях на животных и людях не было никаких доказательств того, что кеторолак трометамин индуцирует или ингибирует ферменты печени, которые способны метаболизировать его или другие лекарства. Следовательно, не ожидается, что кеторолак изменит фармакокинетику других лекарств по механизму индукции или ингибирования ферментов.

Циклоспорин. Как и в случае со всеми НПВП, одновременное применение циклоспорина противопоказано из-за повышенного риска нефротоксичности.

Мифепристон. НПВП не следует использовать после приема мифепристона в течение 8-12 дней, так как они могут ослабить действие мифепристона.

Сердечные гликозиды. НПВП могут усугубить сердечную недостаточность, снизить скорость клубочковой фильтрации и повысить уровень сердечных гликозидов в плазме крови при одновременном применении с последними.

Кеторолак не влияет на связывание дигоксина с белками плазмы. Исследования in vitro показывают, что при  терапевтических концентрациях (300 мкг/мл) салицилатов, а также при более высоких концентрациях степень связывания кеторолака с белками плазмы снижается с 99,2 до 97,5%. Дигоксин, варфарин, парацетамол, фенитоин и толбутамид в терапевтических концентрациях не изменяют связывание кеторолака с белками крови. Поскольку кеторолак является сильнодействующим средством и содержание его в плазме незначительно,  Маловероятно, что он может значительно вытеснить другие препараты из связывания с белками плазмы.

Влияние на результаты лабораторных исследований.

Кеторолак ингибирует агрегацию тромбоцитов и может продлить время кровотечения.

При применении кеторолака для купирования послеоперационных болей снижается потребность в одновременном применении опиоидных анальгетиков.

Особенности применения

Вероятность побочных эффектов может быть сведена к минимуму путем использования самой низкой эффективной дозы в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов. Врачи должны знать, что у некоторых пациентов обезболивание наступает только через 30 минут после парентерального введения.

Следует избегать одновременного применения кеторолака и других НПВП, а также селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное введение кеторолака трометамола внутримышечно и перорально у взрослых пациентов не должно превышать 2 дней.

При лечении пациентов с сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, принимающих диуретики, или пациентов после операции с гиповолемией следует проводить тщательный мониторинг диуреза и функции почек.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) применение НПВС чаще вызывает нежелательные побочные реакции, особенно кровотечения и перфорацию желудочно-кишечного тракта, включая летальные последствия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Увеличение такого рода возрастного риска характерно для применения всех НПВС. По сравнению с более молодыми пациентами, эти пациенты имеют увеличенный период полувыведения из плазмы и сниженный плазменный клиренс. Поэтому не рекомендуется назначать общую суточную дозу, превышающую 60 мг пациентам пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Воздействие на пищеварительный тракт. Эпидемиологические данные указывают на то, что по сравнению с некоторыми другими НПВП применение кеторолака (особенно не по прямому назначению и/или в течение длительного времени) может быть связано с повышенным риском расстройств пищеварительной системы. Кеторолак трометамол может вызывать серьезные желудочно-кишечные побочные реакции, такие как кровотечение, изъязвление и перфорация желудочно-кишечного тракта. Эти нежелательные явления могут возникать у пациентов  которые используют кеторолак трометамол в любое время после или без симптомов предшественника и могут привести к летальному исходу. Риск клинически серьезных желудочно-кишечных кровотечений зависит от дозы. Но побочные эффекты могут возникать даже при кратковременной терапии. В дополнение к язвенной болезни в анамнезе, особенно с кровотечением или перфорацией, провоцирующими факторами являются одновременное применение пероральных кортикостероидов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВП, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. В таких случаях следует тщательно рассмотреть необходимость сочетания НПВС с гастропротекторами, такими как мизопростол или ингибитор протонной помпы. Большинство спонтанных сообщений о желудочно-кишечных явлениях касались пожилых или ослабленных пациентов, поэтому при лечении данной категории пациентов им следует уделять особое внимание и при возникновении подозрений прием кеторолака следует прекратить. Пациентам из группы риска следует назначать альтернативные методы лечения, не включающие НПВП. Пациенты (особенно пожилые) с диагностированными желудочно-кишечными расстройствами (ЖКТ) в анамнезе должны сообщать о каждом симптоме брюшной полости (особенно желудочно-кишечном кровотечении). Важно обратить особое внимание на упомянутые симптомы в начале лечения.

Если у пациента, принимающего кеторолак, диагностировано кровотечение или изъязвление желудочно-кишечного тракта, прием препарата следует прекратить.

НПВП следует применять с осторожностью у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом в анамнезе из-за возможности ухудшения течения заболевания.

Анафилактические (анафилактические) реакции

Анафилактические (анафилоподобные) реакции (такие как анафилаксия, бронхоспазм, приливы, сыпь, гипотония, отек гортани и ангионевротический отек) могут возникать как у пациентов с ранее выявленной чувствительностью к аспирину, другим НПВП или внутривенному кеторолаку, так и у тех, кто ранее не испытывал реакций гиперчувствительности. Такие реакции могут возникать у людей с ангионевротическим отеком, бронхоспастическими реакциями (например, астмой) в анамнезе или полипами носа. Эти анафилактические реакции могут привести к летальному исходу. Поэтому кеторолак не следует применять таким пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе и пациентам с синдромом полного или частичного полипа носа, ангионевротическим отеком или бронхоспазмом (см. раздел «Противопоказания»).

Гематологические эффекты.

Кеторолак не следует назначать пациентам с нарушениями свертываемости крови. Одновременное применение кеторолака трометамола у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, повышает риск развития кровотечений. Детальных исследований одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500-5000 ЕД каждые 12 ч) не проводилось. Этот режим также может увеличить риск кровотечения. Пациенты, которые уже принимают антикоагулянты или которым требуются низкие дозы гепарина, не должны получать кеторолак трометамол. Состояние пациентов, принимающих другие препараты, отрицательно влияющие на гемостаз, следует тщательно контролировать во время приема кеторолака трометамола. Клинические исследования показали, что частота послеоперационных кровотечений составляет менее 1%. Кеторолак ингибирует агрегацию тромбоцитов и продлевает время кровотечения. У пациентов с нормальной функцией кровотечения время кровотечения увеличивалось, но не превышало нормального диапазона от 2 до 11 минут. В отличие от пролонгированного действия после ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24-48 часов после прекращения приема кеторолака. У пациентов, перенесших оперативное вмешательство с высоким риском кровотечения или неполного гемостаза, кеторолак трометамол применять не следует. Следует соблюдать осторожность, когда важен стабильный гемостаз, такой как косметическая или амбулаторная хирургия, резекция предстательной железы или тонзиллэктомия. При использовании кеторолака наблюдаются гематомы и другие признаки кровоточащих ран, а также носовые кровотечения.

При назначении кеторолака следует учитывать его сходство с другими НПВП, ингибирующими циклооксигеназу и потенциальный риск развития кровотечений, особенно у пациентов пожилого возраста. Кеторолак трометамол не является анестетиком и не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Применение у пациентов с нарушением функции почек (см. Применение у пациентов с почечной недостаточностью). «Противопоказания»). Как и другие НПВП, кеторолак ингибирует синтез простагландинов и может оказывать токсическое действие на почки (например, гломерулярный нефрит, интерстициальный нефрит, почечный папиллярный некроз, нефротический синдром, острая почечная недостаточность), поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек или с заболеваниями почек в анамнезе. Пациенты группы риска включают нарушение функции почек, гиповолемию, сердечную недостаточность,  с нарушениями функции печени, пациенты, применяющие диуретики, и пациенты пожилого возраста. Следует соблюдать осторожность у пациентов, которые могут привести к уменьшению объема крови и/или кровотока в почках, где простагландины играют важную роль в поддержании перфузии. У таких пациентов применение НПВС может вызвать дозозависимое ингибирование синтеза простагландинов и почечную недостаточность.

Кеторолак может повышать уровень мочевины в сыворотке крови, креатинина и ионов калия; Отклонения от нормы наблюдаются даже после введения одной дозы. После прекращения терапии НПВП состояние пациентов обычно нормализуется.

Пациенты с менее тяжелой почечной недостаточностью должны получать более низкие дозы кеторолака (не более 60 мг ежедневно, внутримышечно). За состоянием почек таких пациентов следует внимательно следить. Пациенты должны быть хорошо гидратированы перед началом лечения. Недостаточное переливание жидкости / крови во время операции с последующей гиповолемией может вызвать почечную дисфункцию, которая усугубляется введением кеторолака. Истощение объема должно быть исправлено; Требуется тщательный мониторинг уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови и мониторинг экскреции с мочой до тех пор, пока объем крови не станет нормальным.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, клиренс кеторолака снижался примерно вдвое от нормы, а терминальный_T1/2 увеличивался почти в три раза.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга. Отчеты предполагают связь НПВП с задержкой жидкости и отеком. Поэтому пациенты с артериальной гипертензией и/или сердечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением.

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск сердечно-сосудистых нежелательных явлений у пациентов, использующих НПВП, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Кеторолака трометамол следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга только после тщательного рассмотрения всех преимуществ и недостатков такого лечения. Также необходимо взвесить целесообразность назначения кеторолака перед началом длительного лечения пациентов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, при артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарном диабете, а также курильщиков).

Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение некоторых НПВП, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может быть связано с незначительным повышением риска развития артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт. Такой риск нельзя исключать и для кеторолака.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени. Кеторолак трометамол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или заболеваниями печени в анамнезе. У пациентов с нарушением функции печени из-за цирроза клиренс кеторолака и конечный период полувыведения клинически существенно не изменяются.

Может наблюдаться увеличение одного или нескольких функциональных проб печени. Достоверное повышение (более чем в три раза от нормы) сывороточного АЛТ и АСТ наблюдалось менее чем у 1% пациентов. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и смертельный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях со смертельным исходом. Кеторолак следует прекратить в случае появления клинических симптомов заболевания печени или системных проявлений (например,.эозинофилия, сыпь).

Дыхательная система. Пациент должен находиться под наблюдением на предмет бронхоспазма.

Системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани.

Пациенты с системной красной волчанкой и различными смешанными заболеваниями соединительной ткани имеют повышенный риск развития асептического менингита.

Дерматологический. В связи с применением НПВС в очень редких случаях имеются сообщения о серьезных кожных реакциях, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла. Риск этих реакций наиболее высок в начале курса лечения, при этом первые проявления появляются в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Пациентам следует прекратить лечение препаратом при первом появлении сыпи, поражении слизистых оболочек или других проявлениях гиперчувствительности.

Задержка жидкости и отеки. Сообщалось о задержке жидкости и отеке с кеторолаком, и их следует использовать с осторожностью у пациентов с сердечной декомпенсацией, гипертонией или подобными состояниями.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) на дозу натрия, т.е. практически не содержит натрия.

Этот лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (спирта) менее 100 мг/доза.

Беременность и лактация

Применение кеторолака трометамола противопоказано во время беременности, родов и родов из-за известного воздействия НПВП на сердечно-сосудистую систему плода.

Беременность.

Безопасность применения при беременности не доказана. Доказано, что кеторолак преодолевает плацентарный барьер и также проникает в организм плода. В связи с этим кеторолак трометамол противопоказан при беременности и родах.

Ингибирование синтеза простагландинов может отрицательно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного аборта, сердечных патологий и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечных аномалий увеличился с менее чем 1% до примерно 1,5%. Считается, что этот риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности терапии. Исследования на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к более частой потере оплодотворенной яйцеклетки до имплантации и аборту после имплантации, а также повышает риск эмбриональной и внутриутробной смертности. Кроме того, имеются сообщения о более частом развитии различных патологий, в том числе сердечно-сосудистых, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в процессе органогенеза.

Во время беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызвать у плода:

• сердечно-легочная токсичность (при преждевременном закрытии артериального протока и легочной гипертензии);
• нарушение функции почек, которое может прогрессировать до почечной недостаточности с развитием маловодия (уменьшение количества околоплодных вод).

В конце беременности для матери и новорожденного эти лекарства могут:

• удлиняют время кровотечения за счет антиагрегантного эффекта, который может проявляться даже в очень малых дозах;
• препятствуют сокращениям матки, что может привести к задержке родов или длительным родам.

Поэтому применение кеторолака противопоказано при беременности.

Кормление грудью.

Кеторолак проникает в грудное молоко в небольшом количестве, поэтому Кетанов противопоказан в период грудного вскармливания.

Плодородие.

Вместе с другими ингибиторами синтеза циклооксигеназы/простагландинов кеторолак может отрицательно влиять на фертильность; Не рекомендуется к применению женщинам, планирующим забеременеть. Женщинам, которые имеют проблемы с оплодотворением или проходят обследование из-за бесплодия, следует прекратить использование кеторолака.

Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами

На период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы. Некоторые пациенты могут испытывать головокружение, усталость, сонливость, головокружение, нарушения зрения, бессонницу и депрессию во время лечения кеторолаком.

Способ применения и дозы

Рекомендуется использовать в условиях стационара.

После внутримышечного введения обезболивающий эффект наблюдается примерно через 30 минут, максимальное обезболивание наступает через 1-2 часа. В целом, средняя продолжительность анальгезии составляет от 4 до 6 часов. Дозу следует корректировать в зависимости от тяжести боли и реакции пациента на лечение. Непрерывное внутримышечное введение многократных суточных доз кеторолака должно продолжаться не более 2 дней, поскольку длительное применение повышает риск развития побочных реакций. Опыт длительного применения ограничен, так как подавляющее большинство пациентов были переведены на пероральный прием препарата или, после периода внутримышечного введения, пациенты больше не нуждались в обезболивающей терапии. Риск побочных эффектов может быть сведен к минимуму путем использования самой низкой эффективной дозы в течение кратчайшего периода времени, необходимого для контроля симптомов.

Препарат не следует вводить эпидурально или интраспинально.

Взрослых. Рекомендуемая начальная доза кеторолака трометамола составляет 10 мг (0.3 мл препарата) с последующим 10-30 мг (0.3-1 мл препарата) каждые 4-6 ч (при необходимости). В начальном послеоперационном периоде кеторолака трометамол при необходимости можно вводить каждые 2 ч. Следует дать минимальную эффективную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 90 мг (3 мл препарата) для маленьких пациентов,  60 мг (2 мл препарата) – для пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с массой тела менее 50 кг. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 дней. У пациентов с массой тела менее 50 кг дозу следует уменьшить.

Возможно одновременное применение опиоидных анальгетиков (морфин, петидин). Кеторолак не оказывает неблагоприятного влияния на связывание опиоидных рецепторов и не усиливает угнетение дыхания или седативный эффект опиоидных препаратов.

Для пациентов, получающих парентерально и переведенных на пероральный прием кеторолака трометамола (таблетки), общая комбинированная суточная доза не должна превышать 90 мг (60 мг для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и массой тела менее 50 кг). В день смены лекарственной формы доза перорального компонента не должна превышать 40 мг. Пациенты должны быть переведены на пероральную форму как можно скорее.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам старше 65 лет рекомендуется назначать наименьшее значение диапазона дозировок. Общая суточная доза не должна превышать 60 мг.

Пациенты с нарушением функции почек. Кеторолак противопоказан при умеренной и тяжелой почечной недостаточности. При менее выраженных нарушениях необходимо уменьшить дозировку (не более 60 мг/сут внутримышечно).

Дети.

Не применять детям младше 16 лет.

Передозировка

Симптомы: вялость, сонливость, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, желудочно-кишечные кровотечения, артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома, судороги. Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций.

Однократные передозировки кеторолака в разное время приводили к болям в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, язвенной болезни и/или эрозивном гастрите, нарушениям функции почек, которые разрешались после отмены препарата.

При внутримышечном введении 360 мг кеторолака в течение 5 дней наблюдались боли в животе и язвенная болезнь, которые излечивались после отмены препарата. При передозировке также наблюдаются тошнота, головная боль, головокружение, дезориентация, звон в ушах и гипервентиляция. Сообщалось о попытках самоубийства. Метаболический ацидоз наблюдался после преднамеренной передозировки.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота не существует. Пациентам с симптомами передозировки или значительной передозировки (в пероральной дозе, в 5-10 раз превышающей обычную дозу) следует вызвать рвоту, активированный уголь (от 60 до 100 г для взрослых) и/или осмотическое слабительное не позднее, чем через 4 часа после введения дозы. Применение форсированного диуреза, алкилирования мочи,  Гемодиализ или переливание крови неэффективны из-за высокого связывания препарата с белками плазмы. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением, должна контролироваться функция печени и почек. При длительных судорогах рекомендуется лечение внутривенным диазепамом.

Побочные эффекты

Побочные реакции, возникшие чаще, чем единичные случаи, классифицируются по системе органов и частоте: очень распространенные (> 1/10), распространенные (≥ 1/100, < 1/10), необычные (≥ 1/1000, < 1/100), редкие (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Расстройства пищеварительной системы: наиболее частыми побочными реакциями являются желудочно-кишечные расстройства. Возможны эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, прободность язвы, кровотечения (гематемезис, мелена), иногда с летальным исходом (особенно у лиц пожилого возраста) (см. раздел «Особые предостережения и меры предосторожности при применении»). Сообщалось о следующих побочных эффектах: тошнота, рвота, диспепсия, дискомфорт в животе, боль в животе, спазм или жжение в эпигастральной области,  изменение вкусовых ощущений, диарея, сухость во рту, жажда, метеоризм, запор, острый панкреатит, чувство распирания в желудке, эзофагит, отрыжка, обострение колита и болезни Крона, язвенный стоматит; Нечасто: гастрит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто: холестатическая желтуха, гепатит; неизвестно: печеночная недостаточность, гепатомегалия, повышение уровня печеночных трансаминаз, печеночная недостаточность.

Расстройства нервной системы: нечасто: сонливость, психотические реакции, головная боль, нарушение концентрации внимания, патологическое мышление, головокружение, асептический менингит (особенно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани со следующими симптомами: лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменения настроения, беспокойство), нервозность, галлюцинации, депрессия, психоз, обмороки;  Неизвестно: бессонница, эйфория, головокружение, беспокойство, астенический синдром, парестезии, функциональные нарушения, недомогание, усталость, возбуждение, раздражительность, необычные сны, спутанность сознания, дезориентация, гиперкинезы.

Сердечно-сосудистые расстройства: часто: бледность; нечасто: учащенное сердцебиение, сердцебиение, боль в груди; неизвестно: брадикардия, приливы. Имеются сообщения об отеках, артериальной гипертензии или гипотонии, сердечной недостаточности, связанных с применением НПВС (особенно в высоких дозах и в течение длительного времени). Повышенный риск артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушения кроветворения: частота неизвестна: апластическая анемия, гемолитическая анемия, пурпура, агранулоцитоз, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто: бронхиальная астма, обострение бронхиальной астмы, отек легких; неизвестно: бронхоспазм, одышка, отек гортани.

Нарушения со стороны мочеиспускания: нечасто: гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), острая почечная недостаточность; неизвестно: нефротоксичность, включая повышенную частоту мочеиспускания, олигурию, боль в боку (с/без гематурии), интерстициальный нефрит, задержку мочи, нефротический синдром, дизурию, гипонатриемию, гиперкалиемию, повышение креатинина и мочевины, папиллярный некроз, боль в пояснице, гематурию, азотемию.  Применение кеторолака (даже после введения однократной дозы внутривенно), а также других препаратов, угнетающих синтез простагландинов в почках, может вызвать признаки почечной недостаточности, которые не ограничиваются повышением уровня креатинина и калия в крови.

Кожные заболевания: общие: зуд, пурпура; нечасто: эксфолиативный дерматит (покраснение, утолщение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность миндалин); неизвестно: фотосенсибилизация, кожная сыпь (включая макулопапулезную сыпь), буллезные реакции, мультиформная эритема.

Нарушения гемостаза: нечасто кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, кровоизлияния в прямую кишку, кровоизлияния под кожу, снижение скорости свертывания крови; неизвестно: увеличение времени кровотечения, гематомы.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна: женское бесплодие.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в том числе нечасто – анафилаксия (может привести к летальному исходу) или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожные высыпания, крапивница, кожный зуд, тахипноэ или одышка, отек век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в груди, хрипы; очень редко: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла),  ангионевротический отек. Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком и бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например, астмой или полипами носа).

Сенсорные расстройства: нечасто: потеря слуха, потеря слуха, звон в ушах, нарушения зрения, помутнение зрения; неизвестно: неврит зрительного нерва.

Общие расстройства: неизвестно: миалгия, гипергидроз; редко: болезненность, изменения места инъекции.

Прочие: общие: отек лица, голеней, пальцев, ступней, отек языка, увеличение веса, анорексия, повышенное потоотделение, лихорадка с ознобом или без него, сепсис.

Лабораторные изменения: неизвестно: нарушения функции печени.

Срок хранения

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ⁰С, в недоступном для детей месте.

Упаковка

по 1 мл в ампуле; По 10 ампул в картонной коробке.

Изготовитель

КК Терапия АТ. /С.К. Терапия С.А.

Адрес

ул. 124 Fabrizia, 400632, Клуж-Напока, жупания Клуж, Румыния.