Флуконазол-Тева капсули тв. по 50 мг №10

Состав

действующее вещество: флуконазол;

1 твердая капсула содержит 50 мг или 100 мг или 200 мг флуконазола;

Вспомогательные вещества:

Состав капсулы: лактозы моногидрат, кукурузный крахмал, диоксид кремния коллоидный безводный, лаурилсульфат натрия, стеарат магния;

оболочка капсулы: диоксид титана (Е 171), алмазно-голубой FCF (Е 133), желатин, азорубин (Е 122) (только для капсул 200 мг).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

твердые капсулы по 50 мг: твердые желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной синей крышкой и непрозрачным белым телом;

твердые капсулы 100 мг: твердые желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной голубой крышкой и непрозрачным белым телом;

Твердые капсулы по 200 мг: твердые желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышкой фиолетового цвета и непрозрачным телом белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол – противогрибковый препарат, который относится к классу триазола. Его основным механизмом действия является ингибирование грибкового деметилирования 14αланостерина, опосредованное цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибного эргостерола. Накопление 14альфаметилстеринов коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточной мембраной гриба и может быть ответственно за противогрибковый эффект флуконазола. Флуконазол более селективен в отношении ферментов цитохрома Р450 грибов, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола по 50 мг ежедневно в течение 28 дней не влияло на уровень концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или уровень концентрации эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозах от 200 до 400 мг в сутки не показал клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на реакцию на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

Было показано, что in vitro флуконазол обладает противогрибковым действием в отношении большинства клинически распространенных  видов Candida  (включая  C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, в то время как C. krusei и C. auris  устойчивы к флуконазолу.

Флуконазол  также обладает  активностью in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii так же, как и в отношении эндемичных грибковых форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Соотношение фармакодинамики/фармакокинетики

В исследованиях на животных была обнаружена корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией (MIC) и эффективностью на экспериментальной модели микоза Candida. Клинические исследования обнаружили линейную зависимость между AUC и дозой флуконазола почти 1:1. Существует также прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение кандидоза полости рта и, в меньшей степени, кандидемии. Кроме того, лечение менее эффективен при инфекциях, вызванных штаммами с более высоким МПК флуконазола.

Механизм сопротивления

Вид Candida имеет ряд механизмов резистентности  к азольным противогрибковым препаратам. Известно, что штаммы грибов, у которых развился один или несколько из этих механизмов резистентности, имеют высокие минимальные ингибирующие концентрации (MIC) к флуконазолу, что отрицательно сказывается на эффективности  in vivo и в клинических условиях. Сообщалось о случаях суперинфекции  другими видами Candida, кроме C. albicans, которые имеют естественную пониженную восприимчивость (C. glabrata) или устойчивы к флуконазолу (например, C.  krusei и C. auris). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии.

Предельные значения (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST))

На основании анализа фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены пороговые значения  флуконазола для  видов Candida. Они подразделяются на несвязанные с видами пороговые значения, которые были определены в основном на основе данных ФК/ФД и не зависят от видоспецифичных распределений МПК, и видозависимые пороговые значения,  которые чаще всего связаны с инфекциями у человека. Эти предельные значения приведены в таблице ниже:

Противогрибковый препарат	Видоспецифичные граничные значения (S≤/R>)					Предельные значения, не связанные с конкретнымтипом A (S≤/R>)
	Кандидоз Альбиканцы	Кандидоз Глабрата	Кандидоз Крузей	Кандидоз парапсилоз	Кандидоз tropicalis
Флуконазол	2/4	ИЭ	-	2/4	2/4	2/4

S – чувствительный, R – устойчивый

^A – Невидоспецифичные пороговые значения определялись в основном на основе данных FC/PD и не зависят от видоспецифичного распределения MIC. Они используются только для организмов, которые не имеют конкретных предельных значений.

• - Тестирование чувствительности не рекомендуется, так как этот тип не является целью медикаментозной терапии.

ИЭ – нет достаточных доказательств относительно того, является ли данный тип мишенью медикаментозной терапии.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном введении.

Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном введении, а уровень в плазме и системная биодоступность превышают 90% от уровня флуконазола в плазме, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном введении. Пиковая концентрация в плазме достигается через 0,51,5 часа после приема при периоде полувыведения в плазме около 30 часов. Концентрация в Плазма пропорциональна дозе. Достичь стабильного девяностопроцентного уровня можно на 45 день при использовании суточной дозы препарата в несколько приемов. Установившаяся концентрация 90% достигается на второй день лечения с нагрузочной дозой, вдвое превышающей обычную суточную дозу в первый день.

Распределение.  Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте аналогичен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от плазменных концентраций.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные концентрации, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. В дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация по-прежнему составляла 5,8 мкг/г. В дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-е сутки лечения составила 23,4 мкг/г; Через 7 дней после введения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составила 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г у пациентов с заболеваниями ногтей; Флуконазол был обнаружен в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация. Флуконазол  метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола выводится с мочой в измененной форме. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP4, а также ингибитором изофермента CYP2C19.

Выпуск. Период полувыведения флуконазола в  плазме составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, а 80% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде в моче. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность применять препарат однократно при вагинальном кандидозе, а также применять препарат один раз в неделю по другим показаниям.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 ч, что требует снижения дозы. Флуконазол выводится при гемодиализе и, в меньшей степени, при перитонеальном диализе. 3-часовой сеанс гемодиализа снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические параметры у детей оценивали в 5 исследованиях: 2 исследованиях с однократной дозой, 2 исследования с участием нескольких доз и одно исследование с участием недоношенных новорожденных.

После введения флуконазола в дозе 28 мг/кг детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет была обнаружена AUC около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. При многократном приеме средний период полувыведения флуконазола в плазме крови варьировал от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения флуконазола в плазме составлял примерно 24 часа и был выявлен после однократного приема. Это сопоставимо с периодом полувыведения флуконазола в плазме крови после однократного внутривенного введения дозы 3 мг/кг у детей в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составил около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями у 12 недоношенных новорожденных со сроком гестации около 28 недель. Средний возраст введения первой дозы составил 24 часа (диапазон 936 часов), а средняя масса тела при рождении составила 0,9 кг (диапазон 0,751,10 кг). Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составил 74 часа (44185) в первый день, затем снизился до 53 часов (30131) на 7-й день и до 47 (2768) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173385) в первый день, увеличилась до 490 (292-734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составил 1183 (10701470) в первый день, увеличившись до 1184 (5102130) на 7-й день и до 1328 (10401680) на 13-й день, соответственно.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

В исследовании с участием 22 пациентов (в возрасте 65 лет и старше) флуконазол назначали перорально в дозе 50 мг. 10 участников одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 ч после приема флуконазола. Средняя AUC составила 76,4 ± 20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения составляет 46,2 часа. Эти фармакокинетики выше по сравнению со здоровыми молодыми добровольцами. Одновременное применение диуретиков не оказывало существенного влияния на Cmax и AUC. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент экскреции флуконазола в неизмененном виде с мочой (024 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов этой возрастной группы были ниже, чем у более молодых добровольцев. Таким образом, изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, по-видимому, зависят от параметров функции почек.

Показания

Лечение таких заболеваний у взрослых, как:

— криптококковый менингит;

— кокцидиоидоз;

— инвазивный кандидоз;

— кандидоз слизистых оболочек, в том числе кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

— хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных средств гигиены полости рта;

— вагинальный кандидоз (острый или рецидивирующий), когда местная терапия нецелесообразна;

— кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна;

— дерматомикозы, в том числе микозы гладкой кожи, паховые дерматомикозы, лишайные и кандидозные инфекции кожи, когда показана системная терапия;

— дерматофитный онихомикоз, когда применение других препаратов не целесообразно.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

— рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

— рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

— снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более случаев в год);

— профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными новообразованиями крови, получающих химиотерапию, или пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Дети.

Флуконазол может применяться у детей для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоза ротоглотки, кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Препарат может быть использован в качестве поддерживающей терапии для профилактики рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно начинать до получения результатов бактериологического исследования и других лабораторных исследований; После получения результатов антибиотикотерапия должна быть соответствующим образом скорректирована.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, к другим азольным веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• Одновременное применение флуконазола с терфенадином противопоказано пациентам, принимающим флуконазол многократно в дозах 400 мг в сутки и выше (по результатам исследований многодозового взаимодействия);
• одновременное применение флуконазола с другими лекарственными средствами, которые вызывают удлинение интервала QT и метаболизируются ферментом CYRPA4 (например, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон и эритромицин). Смотрите также разделы «Особые предостережения и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Одновременное применение со следующими препаратами противопоказано

Цизаприд. Сообщалось о сердечных событиях, таких как пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. В контролируемом исследовании было установлено, что одновременное применение флуконазола 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда 20 мг 4 раза в сутки вызывало значительное повышение уровня цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QT. Лечение одновременным применением флуконазола и цизаприда противопоказано (см. табл. 1).  раздел «Противопоказания»).

Терфенадин. В  связи с серьезными нарушениями сердечного ритма, вторичными по отношению к удлинению интервала QTc у пациентов, принимающих азольные противогрибковые препараты с терфенадином, были проведены исследования лекарственного взаимодействия. В исследовании с суточной дозой флуконазола 200 мг не было продемонстрировано удлинения интервала QTc. Другое исследование с суточной дозой флуконазола 400 мг и 800 мг показало,  что флуконазол при введении в дозе 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном приеме. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В случае одновременного применения флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки с терфенадином пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

Астемизол. Одновременное применение флуконазола с астемизолом может снижать клиренс астемизола. Возникающее в результате повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид. Одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не  проводилось. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин. Одновременное применение флуконазола и хинидина может ингибировать метаболизм хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Применение хинидина  ассоциировалось с удлинением интервала QT и, в редких случаях, пароксизмальной желудочковой тахикардией типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин. Одновременное применение флуконазола с эритромицином  может привести к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»), и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к угнетению метаболизма амиодарона. Отмечена связь между применением амиодарона и удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение со следующими лекарственными средствами

Галофантрин. Флуконазол может повышать концентрацию галофантина в плазме крови из-за его ингибирующего действия на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантина может повышать риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, приводить к внезапной коронарной смерти. Следует избегать применения данной комбинации лекарственных средств (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Одновременное применение флуконазола с такими лекарственными средствами требует осторожности и коррекции дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность увеличения дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что при пероральном введении флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или последующим облучением всего тела в сочетании с трансплантацией костного мозга клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола не наблюдалось.

Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременные многократные дозы гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышали концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих сопутствующие диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к этим взаимодействиям, которые были замечены или задокументированы, существует риск повышения концентрации других соединений, метаболизируемых CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при совместном применении с флуконазолом. Таким образом, в случае этих комбинаций необходимо проявлять осторожность и внимательно следить за состоянием пациента. Ингибирующее действие на ферменты флуконазола сохраняется в течение 4 - 5 дней после прекращения лечения флуконазолом из-за длительного периода полувыведения флуконазола.

Алфентанил.  При одновременном введении флуконазола (400 мг) с алфентанилом (20 мкг/кг) внутривенно здоровым добровольцам AUC алфентанила удваивалась  , возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол потенцирует действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять 5-нортриптилин и  /или S-амитриптилин в начале комбинированной терапии и через неделю. При необходимости дозу амитриптилина/нортриптилина следует скорректировать.

Одновременное применение флуконазола с амфотерицином В у инфицированных мышей с нормальным и иммуносупрессивным заболеванием продемонстрировало следующие результаты: незначительное аддитивное противогрибковое действие на  системную инфекцию C. albicans, отсутствие взаимодействия с внутричерепной инфекцией Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническая значимость результатов, полученных в данном исследовании, неизвестна.

Антикоагулянтов.  В постмаркетинговом периоде, как и при применении других азольных противогрибковых препаратов, у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином, сообщалось о эпизодах кровотечений (гематомы, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанных с увеличением протромбинового времени. В случае лечения одновременным приемом флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное удлинение протромбинового времени, возможно, из-за угнетения метаболизма варфарин через CYP2C9. Пациентам, принимающим антикоагулянты кумаринового ряда или индандион одновременно с флуконазолом, следует тщательно измерять протромбиновое время. Возможно, потребуется корректировка дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например, мидазолам, триазолам. Прием флуконазола после перорального приема мидазолама приводил к значительному повышению концентраций мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное пероральное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг приводило к увеличению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза  соответственно. Флуконазол 200 мг/сут и 0,25 мг триазолам перорально приводили к увеличению AUC и полувыведения триазолама у 4,4 и 2,3 раз, соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама.

Если пациент, получающий флуконазол, должен одновременно лечиться бензодиазепинами, доза бензодиазепинов должна быть снижена, а пациент должен находиться под адекватным наблюдением.

Карбамазепин.  Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск токсичности карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов.  Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол обладает потенциалом для увеличения системного воздействия блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательное наблюдение за побочными реакциями.

Целекоксиб.  Одновременное применение флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) увеличивало _Cmax  и AUC целекоксиба на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид.  Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, в связи с риском повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Был зарегистрирован один смертельный случай интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом.  Кроме того, исследование с участием 12 здоровых добровольцев продемонстрировало, что флуконазол значительно замедляет выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых  CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин) или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости одновременного применения этих препаратов пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также контролировать уровень креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы,  и если диагностирована или подозревается миопатия/рабдомиолиз, следует прекратить прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин.  Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. Одновременное применение флуконазола 200 мг/сут и циклоспорина 2,7 мг/кг/сут приводило к увеличению AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно, при условии, что доза циклоспорина снижается в зависимости от его концентрации.

Эверолимус.  Несмотря на то, что  исследования in vitro или in vivo не  проводились, флуконазол может повышать сывороточную концентрацию эверолимуса из-за ингибирования CYRPA4.

Сиролимус.  Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, предположительно за счет ингибирования метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и Р-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно, при условии, что доза сиролимуса корректируется в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может увеличивать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при пероральном приеме из-за ингибирования метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном введении такролимуса существенных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенный уровень такролимуса связан с нефротоксичностью. Пероральная доза такролимуса должна быть снижена в зависимости от концентрации такролимуса.

Лосартан.  Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), на который приходится большая часть антагонизма рецепторов ангиотензина II при введении лозартана. Рекомендуется постоянное наблюдение артериального давления у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать сывороточную концентрацию метадона. При  одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).  При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена увеличивались на 23% и 81% соответственно по сравнению с приемом только флурбипрофена.  Аналогичным образом, при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC  фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена увеличивались на 15% и 82% соответственно по сравнению с рацемическим ибупрофеном в отдельности.

Несмотря на то, что специальных исследований не проводилось, флуконазол обладает потенциалом для увеличения системного воздействия других НПВП, метаболизируемых CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодический мониторинг побочных реакций и токсичности, связанных с НПВП. Возможно, потребуется корректировка дозы НПВС.

Фенитоин.  Флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Одновременное внутривенное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина приводит к увеличению _{AUC 24} фенитоина на 75% и _Cmin на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует контролировать концентрацию фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать токсичности фенитоина.

Преднизон. Известен случай, когда у пациента после трансплантации печени преднизолоном  развилась острая надпочечниковая недостаточность, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение приема флуконазола, вероятно, вызвало повышение активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизолона. Пациенты, которые длительное время одновременно применяли флуконазол и преднизолон, должны находиться под тщательным наблюдением с целью профилактика надпочечниковой недостаточности после отмены флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает сывороточную концентрацию рифабутина, что приводит к увеличению AUC рифабутина  до 80%. Сообщалось о одновременном применении флуконазола и рифабутина в случаях увеита. При использовании данной комбинации препаратов следует учитывать симптомы токсичности рифабутина.

Саквинавир. Флуконазол увеличивает AUC и _Cmax  саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования Р-гликопротеина. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучалось, поэтому оно может быть более выраженным. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины.  Одновременное применение флуконазола продлевает период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) при их введении здоровым добровольцам. Рекомендуется часто контролировать уровень глюкозы в крови и соответственно снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании, изучающем взаимодействие флуконазола и теофиллина,  было обнаружено, что применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего плазменного клиренса теофиллина на 18%. Пациенты, получающие высокие дозы теофиллина или имеющие повышенный риск развития токсичности теофиллина по другим причинам, должны находиться под наблюдением на предмет признаков токсичности теофиллина. Терапию следует изменить, если появились признаки Токсичность.

Алкалоиды барвинка.  Хотя никаких исследований не проводилось, флуконазол, предположительно из-за ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к нейротоксическим эффектам.

Витамин А. Сообщалось, что у пациента, одновременно получавшего трансретиноевую кислоту (кислую форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли головного мозга; Этот эффект исчез после прекращения приема флуконазола. Эти препараты можно применять одновременно, но следует помнить о риске развития побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP4). Одновременное применение вориконазола перорально (400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня с последующим введением 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в первый день, затем 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к увеличению Cmax  вориконазола и AUC в среднем до 57% (90% ДИ:  20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, обращает ли снижение дозы и/или частоты вориконазола или флуконазола этот эффект вспять. При применении вориконазола после флуконазола следует контролировать побочные эффекты, связанные с вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол увеличивает _Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно из-за снижения клиренса зидовудина примерно на 45% при пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был увеличен примерно на 128% после комбинации  флуконазола и зидовудина.  Пациенты, использующие данную комбинацию лекарственных средств, должны находиться под наблюдением на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. В открытом рандомизированном трехстороннем перекрестном исследовании с участием 18 здоровых добровольцев оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при одновременном пероральном приеме в виде однократной дозы 1200 мг и 800 мг соответственно. Значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.

Оральные контрацептивы. Из данных двух фармакокинетических исследований многократного приема флуконазола и комбинированного перорального контрацептива известно, что флуконазол 50 мг не влиял на уровень гормона, в то время как флуконазол 200 мг ежедневно повышал AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела на 24%. Это говорит о том, что многократные дозы флуконазола вряд ли повлияют на эффективность комбинированные оральные контрацептивы.

Ивакафтор. Одновременное применение с ивакафтором, усилителем трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза, увеличивает экспозицию ивакафтора в 3 раза и гидроксиметилвакафтора (М1) в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Особенности применения

Дерматофития. По результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому флуконазол не следует использовать для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Нет достаточных доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и кожного криптококкоза), поэтому нет рекомендаций по режиму дозирования для лечения таких заболеваний.

Глубоко эндемичные микозы. Нет достаточных доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, кожно-лимфатический споротрихоз, поэтому нет рекомендаций по дозе для лечения таких заболеваний.

Кандидоз. Исследования показали увеличение  распространенности инфекций, вызванных видами Candida, отличными  от C. albicans. Они часто устойчивы по своей природе (например, C. krusei и  C. auris) или проявляют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии. Поэтому рекомендуется учитывать распространенность резистентности разных видов Кандидоз к флуконазолу.

Почечная система. У пациентов с нарушениями функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Надпочечниковая недостаточность. Известно, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, и это также может иметь место в случае с флуконазолом, хотя он редко наблюдается. Надпочечниковая недостаточность, связанная с сопутствующим лечением преднизолоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия».

Гепатобилиарная система. У пациентов с нарушениями функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев тяжелой гепатотоксичности, включая летальный исход, преимущественно у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями. В тех случаях, когда гепатотоксичность ассоциировалась с применением флуконазола, она четко не зависела от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента.  Гепатотоксичность, индуцированная флуконазолом, обычно обратима и проходит после прекращения терапии.

Пациенты с аномальными функциональными пробами печени при приеме флуконазола должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного более тяжелого повреждения печени.

Пациенты должны быть проинформированы о симптомах, которые могут указывать на серьезные последствия для печени (тяжелая астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае прием флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе флуконазол, связаны с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Очень редкие случаи удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» были зарегистрированы при приеме флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелым заболеванием с сочетанием нескольких факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств,  влияние на интервал QT.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися ферментом цитохрома Р450 CYRZA4, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. Одновременное применение галофантина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, редко регистрировались при приеме флуконазола. У пациентов со СПИДом чаще развиваются тяжелые кожные реакции при приеме многих препаратов. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которая может быть связана с флуконазолом, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если пациент с инвазивным/системным Грибковая инфекция вызывает кожные высыпания, за ее состоянием следует внимательно следить, а при буллезной сыпи или мультиформной эритеме применение флуконазола следует прекратить. Сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP4. Флуконазол также является ингибитором фермента CYP2C19. Пациенты, одновременно получающие флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизируются CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, должны находиться под наблюдением.

Терфенадин. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лапландской лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует применять данный препарат.

Беременность и лактация.

Беременность

Обсервационное исследование показало повышенный риск самопроизвольного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра.

Данные нескольких тысяч беременных женщин, получивших кумулятивную дозу 150 мг флуконазола ≤ первом триместре, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития плода. В одном крупном обсервационном когортном исследовании пероральный прием флуконазола в первом триместре ассоциировался с небольшим повышением риска пороков развития опорно-двигательного аппарата, что соответствовало примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшим топические азолы, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ от 1,05 до 1,58) для перорального приема флуконазола в дозе 150 мг и 1,98 (95% ДИ от 1,23 до 3,17) для дозы выше 450 мг флуконазола.

Сообщалось о множественных врожденных аномалиях (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и брахиорадиальный синостоз) у детей, чьи матери лечились от кокцидиоидоза в течение, по крайней мере, трех или более месяцев высокими дозами (400800 мг в день) флуконазола. Связь между этими эффектами и флуконазолом до конца не изучена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Рутинные дозы флуконазола и краткосрочные курсы флуконазола не следует применять во время беременности без крайней необходимости.

Высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы флуконазола не следует применять во время беременности, за исключением лечения потенциально опасных для жизни инфекций.

Кормление грудью

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентраций ниже, чем в плазме. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного приема обычной дозы флуконазола 200 мг или менее. Грудное вскармливание не рекомендуется после многократного приема или высокой дозы флуконазола.

Плодородие

Из исследований на животных известно, что флуконазол не влиял на фертильность у самцов и самок крыс.

Влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Способность флуконазола влиять на скорость реакции при вождении автомобиля или работе с механизмами не изучалась. Пациентов следует предупредить о возможности головокружения или судорог во время приема флуконазола и рекомендовать воздерживаться от вождения автомобиля или работы с механизмами при возникновении любого из этих симптомов.

Способ применения и дозы

Капсулы следует проглатывать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Дозировка

Дозу следует определять в зависимости от вида и тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих многократного приема препарата, следует продолжать до тех пор, пока клинические показатели или лабораторные исследования не подтвердят исчезновение активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения препарата.

Взрослых

Криптококкоз.

• Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первые сутки. Поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При угрожающих жизни инфекциях суточная доза может быть увеличена до 800 мг.
• Поддерживающая терапия для профилактики рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут бессрочно.

Кокцидиоидоз.

• Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца и дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, и особенно для лечения менингита, может быть целесообразной доза 800 мг/сут.

Инвазивный кандидоз.

• Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза составляет 400 мг/сут. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после получения первых отрицательных результатов бактериологического исследования крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

• Орофарингеальный кандидоз: нагрузочная доза 200-400 мг в первые сутки, поддерживающая доза 100200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть продлена для пациентов с сильно ослабленным иммунитетом.
• Кандидоз пищевода: нагрузочная доза 200-400 мг в первые сутки, поддерживающая доза 100200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет от 14 до 30 дней (до достижения ремиссии), но может быть продлена для пациентов с сильно ослабленным иммунитетом.
• Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200400 мг/сут в течение 721 дня. Для пациентов с сильно ослабленным иммунитетом продолжительность лечения может быть увеличена.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза 50-100 мг/сут. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и типа инфекции или снижения иммунитета.

Профилактика рецидивов кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, находящихся в группе высокого риска его развития.

• Орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза 100200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Для пациентов с ослабленным иммунитетом продолжительность лечения не ограничена.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией.

• Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до предполагаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после того, как количество нейтрофилов превысит 1000/^мм3.

Генитальный кандидоз.

• Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
• Лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 и более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в 3 дня. Всего необходимо ввести 3 дозы (на 1-й, 4-й и 7-й день). После этого следует использовать поддерживающую дозу 150 мг один раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикоз.

• Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю, или 50 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 24 недели. Лечение стопы атлета может длиться до 6 недель.
• Lichia versicolor: рекомендуемая доза составляет 300-400 мг один раз в неделю в течение 1-3 недель или 50 мг в сутки в течение 2-4 недель.
• Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока инфицированный ноготь не будет заменен на здоровый. Обычно требуется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно, чтобы отрасти здоровые ногти на руках и ногах большого пальца ноги. Однако скорость роста ногтей может варьироваться от пациента к пациенту и зависит от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Дети.

Как и при подобных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Препарат применяют 1 раз в сутки. Капсулы следует проглатывать целиком и принимать независимо от приема пищи. Максимальная суточная доза в 400 мг не должна быть превышена.

Для детей с нарушениями функции почек см.. дозировка в разделе «Почечная недостаточность». Фармакокинетика флуконазола у детей с почечной недостаточностью не изучалась.

Младенцы, дошкольники и дети старшего возраста (от 28 дней до 11 лет)

Показания	Дозировка	Рекомендация
Кандидоз слизистых оболочек	Начальная доза: 6 мг/кг; Поддерживающая доза: 3 мг/кг/сут	Начальная доза может быть введена в первый день, чтобы быстрее достичь устойчивой концентрации
Инвазивный кандидоз Криптококковый менингит	от 6 до 12 мг/кг/сут	В зависимости от тяжести заболевания
Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива Криптококковый менингит у детей с высоким риском его развития	6 мг/кг/сут	В зависимости от тяжести заболевания
Профилактика кандидоза у пациентов с ослабленным иммунитетом	от 3 до 12 мг/кг/сут	В зависимости от тяжести и длительности индуцированной нейтропении.

Подростки (от 12 до 17 лет)

В зависимости от массы тела и полового созревания врач должен решить, какая доза (для взрослых или детей) будет наиболее подходящей для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что клиренс флуконазола у детей выше, чем у взрослых. Дозы 100, 200 и 400 мг у взрослых и дозы 3, 6 и 12 мг/кг у детей приводят к сопоставимому системному воздействию.

Безопасность и эффективность при генитальном кандидозе у детей не установлены. При необходимости лечения генитального кандидоза у подростков (от 12 до 17 лет) дозировка должна быть такой же, как и для взрослых.

Способ применения

Флуконазол может вводиться перорально или в виде внутривенной инфузии, в зависимости от клинического состояния пациента. При переходе с внутривенного на пероральное или наоборот нет необходимости менять суточную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозировка должна быть скорректирована в соответствии с состоянием функции почек (см. Дозировка). «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность

В случае однократной дозы коррекция не требуется. У пациентов (в том числе детей) с нарушениями функции почек, если требуется многократное введение флуконазола, начальная доза должна составлять от 50 до 400 мг в зависимости от показаний. Суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать по таблице ниже:

Клиренс креатинина (мл/мин) ˃ 50 ≤ 50 (без диализа) Регулярный диализ

Процент рекомендуемой дозы 100 % 50 % 100% после каждого сеанса диализа

Пациенты, проходящие регулярный диализ, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа; В дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать сниженную дозу в зависимости от клиренса креатинина.

Печеночная недостаточность

Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью, так как данные о применении данной категории пациентов ограничены (см. разделы «Особые предостережения и меры предосторожности при применении» и «Побочные эффекты»).

Дети.

Капсулы могут быть использованы у этой категории пациентов, когда дети способны безопасно глотать капсулы, что обычно возможно с возраста 5 лет.

Передозировка

Сообщалось о передозировке флуконазола; В то же время сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке следует провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости провести промывание желудка.

Флуконазол интенсивно выводится с мочой; Форсированный диурез может ускорить выведение препарата. 3-часовой сеанс гемодиализа снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) были головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы крови. Сообщалось о лекарственно-индуцированной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ассоциированной с применением флуконазола.

Для оценки частоты побочных реакций используется следующая классификация: очень распространенные (≥1/10), распространенные (от ≥1/100 до <1/10), необычные (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нарушения кровообращения и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Нарушения обмена веществ и питания.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические расстройства.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Расстройства нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса.

Редко: тремор.

Нарушения слуха и равновесия.

Нечасто: головокружение.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Желудочно-кишечные расстройства.

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запоры, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Гепатобилиарные расстройства.

Часто: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в крови.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное поражение.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь.

Нечасто: зуд, лекарственный дерматит (в том числе фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте инъекции.

Нечасто: усталость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и лабораторных отклонений у детей, зафиксированных в ходе клинических исследований, за исключением генитального кандидоза, сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска, связанного с применением лекарственного препарата. Медицинские работники должны сообщать о предполагаемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

Срок хранения

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка

Твердые капсулы 50 мг или 100 мг: 7 или 10 капсул в блистере, 1 блистер в коробке.

Твердые капсулы 200 мг: 1 или 4 или 7 или 10 капсул в блистере, 1 блистер в коробке.

Изготовитель

АО «Фармацевтический завод «Тева».